合成生物学开发全新疗法：用来治病的益生菌

一种由基因改造大肠杆菌制成的“活体药”在一项里程碑式的试验中，延长了患有严重代谢性疾病动物的寿命。研究人员通过制造一种常见益生菌菌株来清除体内多余的氨，从而创造了这种药物。已知高水平氨对于肝损伤和罕见遗传疾病患者来说是致命的。该研究近日已发表在《Science Translational Medicine》上，由麻省理工学院联合创办的Synlogic公司完成。

测试结果表明，这些微生物降低了氨的危险水平，并提高易感小鼠的存活率。一项对健康人群进行的小规模试验表明该细菌可以如预期那样工作，并且是安全的。研究第一作者Caroline Kurtz说：“通过改造这些细菌，我们能控制它们在人体胃肠道中的作用。它也让我们考虑到很多其他疾病，治疗这些疾病时，我们需要为患者生产有益物质，或移除某些有毒物质。

研究人员关注于一种名为高氨血症的疾病。当该疾病发生时，血液中的毒性的氨会积聚并影响大脑。病症轻微的患者会感觉恶心、没有胃口，兴奋不起来，但是在严重的情况下，它会导致不可逆转且致命的脑损伤。大部分接受治疗的高氨血症都有肝脏损伤，使肝脏无法将血液中的氨转化为尿液。高氨血症也会影响患有罕见遗传疾病的人。这些疾病会破坏肝脏处理氨的能力，大约一半在体内循环的氨被认为来自肠道细菌。

在该研究中，研究人员利用大肠杆菌nissle设计了他们的活体药物。一个多世纪以来，人类一直把nissle作为益生菌。在肠道中，它将氨转化为精氨酸，这是一种能降低血压的氨基酸。

研究人员调整了这种细菌的基因，使它们到达肠道中的低氧环境时会消耗比平时更多的氨。进一步的基因修改确保该细菌无法繁殖且无法定植于肠道。

然后，研究人员将这些修改过的细菌植入处理氨能力受损的小鼠体内。这些微生物使小鼠体内氨水平降低了一半并提升其存活率。所有未接受治疗的小鼠都在一周内死亡，而植入这些基因修饰细菌的小鼠在10天之后仍然存活。

为了测试该疗法对人体的安全性，有52名健康志愿者参与了第一阶段试验，他们被植入这些细菌。研究人员没发现严重的副作用，微生物也表现出预期的行为。当细菌将氨转化为精氨酸时，这些氨基酸被分解成硝酸盐，然后迅速地从尿液中排出。测试结果表明，接受最高剂量细菌志愿者尿液中的硝酸盐水平最高，这意味着更多的氨被清除。Synlogic公司的总裁Aoife Brennan说，如果停止治疗，这些细菌会在两周内从体内清除，这表明该细菌不会永久定植在肠道中。

帝国理工学院英国合成生物学创新与知识中心的联合主任Paul Freemont说：“仅仅在几年前，在益生菌疗法中利用工程化肠道细菌还只是一个幻想，但现在我们开始看到利用合生生物学技术开发出全新疗法的希望，对肠道细菌进行改造，使其能够将高水平的氨转化为无害的精氨酸，这真是惊人的！”